诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

楼市出现积极信号！多地二手房市场率先回暖******

　　低迷许久的楼市出现积极信号——多地二手房市场逐步回暖了。

　　近日，多家机构发布1月楼市数据，均显示二手房先于新房明显回暖。比如贝壳研究院称，1月上旬50城日均带看量较12月增加22%，北京、石家庄、廊坊及天津等地增幅均在40%以上；日均成交量较去年12月日均增加39%，廊坊、北京等地日均成交较12月翻倍。

　　业内专家认为，此轮房价下跌已经到底，未来将从核心城市开始逐步企稳回升。二手房一旦活跃起来，就能对新房产生带动作用。一些城市出台了鼓励卖旧买新的政策，卖一买一按照首套房执行，对换房改善也采取了退税优惠，这些政策将在新年发挥更积极的作用。

　　二手房市场低谷回升

　　去年以来，楼市出台了千条调控政策，但新房市场反应平淡，至今都未见明显回温。与之不同的是，二手房市场自去年12月便有所回暖，进入2023年趋势更加明显。

　　贝壳研究院最新监测数据表明，去年12月疫情防控放开初期，二手房市场的交易量有明显反弹，重庆、西安、广州、武汉等城市二手房成交量均出现环比恢复。

　　房价持续下跌的势头也得到缓解。去年12月贝壳50城二手房价格指数环比下跌约1%，跌幅较上月缩小0.3个百分点，环比下跌城市个数较上月减少5个，沈阳、贵州、烟台等城市环比止跌转涨。

　　进入2023年1月上旬，二手房市场继续走暖，带看等多个先行指标明显回升，50城日均成交量较去年12月日均增加39%，廊坊、北京等地日均成交较12月翻倍。

　　同时，作为代表房价走势的先行指标，1月贝壳二手房景气指数结束了长达16个月的不景气，突破20，这表明后续二手房价格将止跌。珠三角、长三角城市群二手房景气度突破20，珠三角区域已经逼近30，预计后期价格止跌走稳动力更强。

　　贝壳研究院首席市场分析师许小乐认为，尽管房地产调控政策的底部早就出现，但“市场底”迟迟不肯出现，主要原因是三重压力：一是对未来收入预期的担忧，二是房企交付风险，三是对房价大幅下降的担忧。但如果把时间拉长到三年看，会有不一样的发现。

　　他表示，通过对2020～2022年重点城市二手住宅房价盘点发现，2019年12月起，重点50城房价上行周期共20个月，累计涨幅11.4%；下行周期17个月，累计降幅11.1%。重点50城房价指数目前已跌回三年前水平，疫情前期货币外溢带来的刺激效应基本出清完毕。

　　经过三年疫情考验，不同城市房价的涨跌不一，50城中房价上涨的城市有18个，最高涨幅41.1%，平均涨幅13.5%；房价下跌的城市有32个，最大跌幅16.4%，平均跌幅8.3%。尽管大多城市房价下跌，但一线城市、长三角、大湾区、成渝都市圈的房价依然比3年前有稳定上涨。

　　许小乐认为，这轮房价下跌已经到底，未来将从核心城市开始逐步企稳回升。四季度以来，购房者的心态已出现些许变化，计划在未来半年内购房的比例显著回升，其中二线城市半年内有购房计划的比例达到21%，置业需求更偏向离市中心近、房子大一些。

　　中银证券研报也显示，二手房市场正全线回暖，2022年12月31日~2023年1月6日，15 城二手房成交面积 98.4 万平方米，环比上升1.9%，同比上升 24.2%；今年1月7日～1月13日，15 城二手房成交面积 136.6 万平方米，环比上升19.9%，一、二、三线城市环比均上升。

　　不过将时间轴拉长，当下二手房市场仍处于低谷回升阶段。浙商证券数据显示，近一周(1.7～1.13)18城二手房成交面积352.1万平方米，处于2020、2021、2022年的下游水平。

　　楼市企稳具备有利条件

　　与二手房市场走势不同，当下新房市场仍寒意阵阵。

　　国家统计局最新发布数据显示，2022年，全国商品房销售面积、销售金额同比分别下降24.3%和26.7%，创历史同期最大跌幅，比2014～2015年库存高压期的跌幅都要大。

　　房价方面，2022年全年，商品房均价下跌了3.2%，已连续11个月下跌。70城数据显示，新房和二手住房价格指数已经连续16个月环比下跌，新房和二手住房同比分别连续9个月和11个月下跌。

　　2022年，房地产开发投资也下跌10%，创下年度最大跌幅。广东省城规院住房政策研究中心首席研究员李宇嘉表示，上一次楼市开发投资承压，还是2015年去库存时期，彼时开发投资仍旧增长1%，2022年楼市的压力是史无前例的。

　　在他看来，2022年，由于房价下跌、买房动力不足，资金链紧张等，金融机构纾困地产的意愿不足，因为资产价格没到底，也担心风险。于是，开发商不得不降价促销，而且力度越来越大。由此，形成了供需两端相互弱化的循环，导致行业全链条下滑。

　　不过，作为国民经济的支柱产业，房地产仍有望回温。国家统计局局长康义于17日表示，初步判断2023年房地产对整个经济的拖累不会比2022年大，房地产市场逐步企稳具有一些有利条件。

　　同日，全国住房和城乡建设工作会议在北京召开，会议强调，一要稳预期，坚持房子是用来住的、不是用来炒的定位，增强政策的精准性协调性，以更大力度精准支持刚性和改善性住房需求，提升市场信心，努力保持供需基本平衡、结构基本合理、价格基本稳定，同经济社会发展相协调、同住宅产业发展相协调，严控投机炒房。

　　二要防范风险。“一头”抓出险房企，帮助企业自救，同时依法依规处置，该破产的破产，该追责的追责，不让违法违规者“金蝉脱壳”，不让损害群众利益的行为蒙混过关。切实维护购房人合法权益，做好保交楼工作。“一头”抓优质房企，一视同仁支持优质国企、民企改善资产负债状况。

　　三要促进转型。有条件的可以进行现房销售，继续实行预售的，必须把资金监管责任落到位，防止资金抽逃，不能出现新的交楼风险。要形成房屋安全长效机制，研究建立房屋体检、养老、保险等制度，让房屋全生命周期安全管理有依据、有保障等等。

　　李宇嘉表示，2023年，一边要稳定楼市，一边要纾困企业，一边要保交楼。这三项工作，目前都面临着巨大的挑战。保交楼进入攻坚阶段，剩下的都是难啃的骨头，都是存在资金硬缺口的。疫情后，民生、预期都要休养生息，怎么尽管稳定下来，2023年的工作仍旧艰巨。

　　不过，随着需求端政策加快落实，符合条件的城市首套房贷利率下调，一二线城市政策空间不断释放，更多核心城市的信心有望回升。中指研究院认为，若各地政策执行到位，房地产市场最早或在二季度企稳，乐观情形下，2023年全年商品房销售面积同比或小幅增长，价格逐渐趋稳。

　　许小乐认为，预计2023年越来越多的消费者开始入市，供求关系恢复平衡，市场交易量价迎来温和修复，上半年房价逐步企稳回升。不过，取消行政性干预，意在恢复市场调节机制，并不是鼓励加杠杆炒房。在“房住不炒”政策框架下，市场会向中枢水平靠拢，不会出现报复式大涨。